Проблема дефицита йода в организме человека настолько актуальна, что мировое сообщество в лице Организации объединённых наций (ООН) поставило как одно из своих приоритетов ликвидацию в ближайшие годы последствий йодной недостаточности. Это связано ещё и с тем, что заболевания, вызываемые недостатком йода настолько грозные и недостаточно видные на первый взгляд, что наносят огромный моральный и материальный ущерб всему обществу в целом (Суплотова АА и др., 1998). Проблема дефицита йода и заболеваний, с ним связанных, приобрела в настоящее время государственное значение. Во многих странах мира приняты государственные программы по профилактике заболеваний, связанных с дефицитом йода. Йоддефицитные заболевания легче предупредить, чем лечить само заболевание щитовидной железы (ЩЖ) или его последствия. Известно, что более половины территорий Республики Армении относятся к йоддефицитным регионам (по содержанию йода в воде и почве), с различной степенью выраженности йодного обеспечения. Важность проблемы не вызывает сомнений. Интерес врачей и исследователей к заболеваниям ЩЖ определяется: во-первых, высокой их распространенностью среди населения, во-вторых, значимость проблемы обусловлена широким спектром тиреоидной патологии. На сегодняшний день описано несколько десятков заболеваний ЩЖ. Следует также указать, что проблемы, связанные с нарушением работы ЩЖ, могут встречаться во всех возрастных группах. Более того, большинство заболеваний оказывает существенное отрицательное влияние на здоровье человека (Балаболкин МИ, 1988) Такое широкое и значимое влияние заболеваний ЩЖ на организм человека обусловлено важной ролью гормонов, выделяемых данной железой. Изменения функционального состояния ЩЖ могут сказываться на сердечно-сосудистой, центральной нервной и костно-мышечной системе, репродуктивной функции, желудочно-кишечном тракте и т. д. В детском возрасте нарушения работы ЩЖ приводят к снижению интеллектуального развития, задержке физического развития или, напротив, способствуют ускорению роста, провоцируют сложности полового созревания (Бакарадзе БЯ, 1986).

Развитие некоторых заболеваний ЩЖ достаточно легко предупредить. К данной группе тиреоидной патологии относятся, прежде всего, заболевания ЩЖ, в основе которых лежит дефицит йода: эндемический зоб, узловые образования ЩЖ. Поэтому широкое распространение в обществе знаний о методах профилактики заболеваний ЩЖ должно приводить к снижению частоты этих заболеваний. Йод поступает в организм с пищей и водой в количестве 150 – 300 мкг/сут и всасывается в виде йодидов, однако есть постоянная и независящая от концентрации потеря йодида в почках ЩЖ захватывает и концентрирует йод со скоростью 2 мкг/час. Причем процесс захвата начинается немедленно. Меченый радиоактивный йод (¹²⁵I) уже через 30 – 40 секунд после введения обнаруживается по периферии просвета фолликула в непосредственной близости от апикальной части клетки. Через 30 – 60 минут после внутривенного введения концентрация йодида в ткани ЩЖ в норме устанавливается в соответствии с обычным градиентом (40: 1). Накопление йодидов против высокого электрохимического градиента – требующий затрат энергии процесс, связанный с зависимым от АТФ-азы Na⁺/K⁺- насосом (Широкова ВИ, 2005). Некоторые сердечные гликозиды, угнетающие активность АТФ-азы ЩЖ и поджелудочной железы угнетают и транспорт йодида в ЩЖ. Перенос йодида, вероятно, осуществляется ещё не идентифицированным белком, доказательством чего может служить тот факт, что процесс захвата и транспорта йодидов находится под генетическим контролем. Кроме того, повышение поглощения йода под влиянием тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ) происходит лишь через несколько часов после введения этого гормона. Эта задержка, возможно, обусловлена относительно медленным процессом синтеза белка. Очень небольшие количества йодида также могут поступать в ЩЖ путём диффузии, а внутриклеточный йод, не включённый в стабилизирующие соединения (около 10 %), может этим же путём покидать железу. Обязательным условием нормального протекания процессов всасывания йодидов является наличие интактной клеточной мембраны. Активность механизма концентрации йодида в ткани ЩЖ можно характеризовать отношением его количества в ЩЖ к йодиду сыворотки. Эта величина в первую очередь регулируется ТТГ и колеблется в условиях опыта от 500: 1 у животных, получавших ТТГ, до 5 и меньше у гипофизэктомированных животных. У людей, получающих адекватное количество йода с пищей, этот показатель в норме составляет примерно 25: 1 (от 20: 1 да 60: 1). Транспортный механизм концентрации йода ингибируется несколькими классами молекул. Первая группа состоит из анионов с таким же специфическим парциальным объёмом, как и у I^-, и включает перхлорат (ClO-4), перренат (ReO-4) и пертехнетат (TcO-4). Эти анионы конкурируют с йодидом за белок-переносчик и концентрируются ЩЖ. Молекулы второй группы, например, тиоцианат (SCN^-) конкурентно тормозят транспорт I^-, но не накапливается в ЩЖ. Радиоактивный пертехнетат используется для оценки транспорта йодида при заболеваниях ЩЖ. Ингибиторы концентрации I^- могут использоваться для диагностических целей при нарушениях органификации йода (Березов ТТ, 2004). Кроме указанных веществ, оказывать ингибирующий эффект на транспорт йода в ЩЖ могут ингибиторы аэробного дыхания (цианид, азид, арсенит), соединения, реагирующие с сульфгидрильными группами (ионы меди, ртути, бромацетат, 2,3-димеркаптоимидазол) и разобщители окислительного фосфорилирования (2,4-динитрофенол, сердечные гликозиды (оубаин)). Встречаются и аномалии первого этапа синтеза тиреоидных гормонов (ТГ), (этап концентрации йода ЩЖ), вследствие дефекта в системе, осуществляющей захват йодида из плазмы крови и транспорт через мембрану тироцита. При этой патологии также наблюдается низкое содержание гормонов в слюне, желудочном соке, молоке кормящих матерей. Гормоны ЩЖ воздействуют на обменные процессы в клетке за счет активации механизмов генной транскрипции. Первым этапом в механизме действия является связывание ТГ с ядерными рецепторами. Этот процесс в печени и почках подопытных крыс отмечается уже через 30 минут после введения трийодтиронина (Т3), причём среднее время диссоциации из связи с рецептором составляет для Т3 15 минут. Очевидно, биологическая роль принадлежит в большей степени этому гормону, т.к. для него степень сродства к ядерным рецепторам клеток-мишеней в 10 раз превышает таковую для тироксина (Т4).  Определена и природа ядерных рецепторов, связывающих Т3, это белок, не относящийся к гистонам, с молекулярной массой 50500 Да. ТГ связываются и с определёнными низкомолекулярными структурами в цитоплазме, роль которых возможно состоит в удержании гормонов поблизости от истинных рецепторов. Связываясь с ядерными рецепторами, ТГ повышают активность РНК-полимеразы и матричную активность хроматина, что приводит к стимуляции синтеза новых популяций гетерогенной рибонуклеиновой кислоты (РНК). Согласно гипотезе Халберта, ТГ изменяют состав жирных кислот мембран, что приводит к усилению потоков субстратов синтеза белка в цитоплазму клеток и более быстрому включению в клетки метаболически важных солей (Na⁺, K⁺, Ca⁺⁺), сахаров, нуклеотидов (Туракулов ЯХ, Ташходжаева ТП, 1986). Под действием ТГ отмечают увеличение текучести липидного слоя биологических мембран, а ещё более глубокие изменения обнаруживают при гормональном воздействии в липидном составе хроматина ядер. Нарушение в ядрах соотношения насыщенных и полиненасыщенных жирных кислот приводит к изменению вязкости мембран, их транспортных свойств, что также приводит к активации биосинтетических процессов в клетке. Усиление под действием ТТГ синтеза белков и фосфолипидов приводит к увеличению количества мембран, что является необходимым условием дальнейшей интенсификации синтеза белков, процессов роста и дифференцировки. Действие ТГ на клеточном уровне проявляется повышением метаболизма и увеличением поглощения кислорода, т. е. проявлениями калорического эффекта. Ранее действие ТГ на дыхание относили к немедленному эффекту, связанному с разобщением окислительного фосфорилирования, однако исследованиями было показано, что ТГ вызывают разобщение только в очень высоких, токсичных концентрациях (5.10^-5 – 5.10^-4 М), т.е. митохондрии не чувствительны к действию физиологических концентраций гормонов. В то же время было показано, что ТГ стимулируют синтез ферментов и других белков на внутренней мембране митохондрий в результате как деятельности самих митохондриальных, так и внемитохондриальных, цитоплазматических белоксинтезирующих систем, находящихся под контролем матричной РНК ядра. Исследования подтвердили активирование хроматина ядра, ускорение синтеза белка в бесклеточной системе при добавлении ТГ. Согласно теории Эйдельмана, большая часть энергии, утилизируемой клеткой, используется для работы Na⁺/K⁺-АТФазного насоса. Гормоны ЩЖ увеличивают эффективность этого процесса, повышая число составляющих его единиц в каждой клетке (Никитин ВН, Бабенко НА, 1989).

Дефицит содержания ТТГ, а также общих и свободных Т3 и Т4 в сыворотке крови обуславливает появление клинического состояния, известного как гипотиреоз (ГПТ). При ГПТ задерживается выделение ТГ; при этом фолликулы обычно имеют большие размеры, в полости фолликула коллоида много, он густой, не имеет резорбционных вакуолей. Одна из неприятных сторон этого заболевания – вероятность длительного незаметного протекания и сложность диагностики. Объясняется это медленным и плавным возникновением и протеканием расстройства, которое часто создает впечатление, что человек находится в состоянии переутомления. У женщин симптомы таковы, что ГПТ воспринимается как беременность или гинекологические расстройства. Воздействие заболевания на организм выражается в замедлении, снижении эффективности процессов обмена, поскольку именно гормоны ЩЖ, как было отмечено выше, регулируют процессы энергетического обмена. Заболевания и расстройства ЩЖ, становящиеся причиной ГПТ, как правило – варианты зоба различного происхождения – узлового, многоузлового и эндемического. Причиной ГПТ может стать и воспаление ЩЖ. Провоцируют развитие заболевания и внешние факторы, например, терапия с применением тиреостатиков – средств, подавляющих функции щитовидной железы – облучение, удаление части и всей ЩЖ. ГПТ успешно маскируется под другие заболевания с похожими симптомами. Снижение уровня гормонов ЩЖ у женщин вызывает депрессии, длительные периоды плохого настроения, состояния необъяснимой грусти. При заболевании может проявиться и снижение интеллекта, ухудшаются внимание и память, расстраивается функция познавательной деятельности. Появляются трудности с засыпанием, бессонница или сонливость. Длительное развитие затянувшегося заболевания значительно увеличивает риск развития внутричерепной гипертензии, которая выражается в регулярных головных болях. Больные зачастую объясняют эти боли остеохондрозом позвоночника, так как, кроме головных болей появляются характерные и для остеохондроза мышечные боли в руках, слабость мышц рук, ощущения покалывания. Повышение общего уровня артериального давления может быть принято за проявление сердечно-сосудистых расстройств, хотя объясняется это повышением уровня содержания в крови холестерина. ГПТ у женщин сопровождается нарушением менструального цикла и развитием мастопатии. Болезнь проявляется и в появлении отёков, особенно часто – отёков век. Вообще, отеки, возникающие в отдельных частях тела, тоже указывают на возможность ГПТ. В течение развития заболевания происходит и дополнительное понижение иммунных реакций, которые и без того понижены на фоне даже незначительного снижения функций ЩЖ. Яркое проявление ГПТ – явления анемии, которая развивается из-за снижения кроветворной функции ЩЖ (Зыкова ТА и др., 1996).  

Различают первичный ГПТ, вызванный нарушениями образования ТГ на уровне ЩЖ. К этой группе относят аномалии ЩЖ, эндемический зоб, воспалительные процессы в железе, врождённые нарушения синтеза ТГ, тиреостатическую терапию. Вторичный ГПТ обусловлен нарушениями образования и секреции ТТГ в гипофизе, а третичный – поражением гипоталамических центров, секретирующих тиреолиберин. Отдельно рассматриваются периферические нарушения, связанные с появлением антител к гормонам, снижением числа ядерных рецепторов, снижением периферического дейодирования Т4, ведущим к понижению уровня более активного Т3. У 95 % больных наблюдается первичный ГПТ, лишь у 5 % – вторичный и третичный.

В основе развития синдрома ГПТ лежит длительный дефицит йодированных гормонов в организме со снижением окислительных процессов и термогенеза, накоплением продуктов обмена, что приводит к нарушениям центральной нервной системы, эндокринной, сердечно-сосудистой, пищеварительной систем, а также к дистрофии и слизистому отёку различных органов и тканей (микседема). Миксидематозный отёк представляет собой экстрацеллюлярное накопление мукополисахаридов, резко увеличивающих гидрофильность тканей. Одновременно нарушается обмен коллагена, уменьшается выделение оксипролина с мочой. ТГ оказывают прямое действие на миокард, и при их резком недостатке выявляется брадикардия, ослабление сократительной способности миокарда, уменьшение скорости кровотока и объёма циркулирующей крови. При ГПТ фильтрация почек сокращается до 75 % нормы, выявляется умеренная протеинурия. У больных развиваются отёки, при этом общее количество воды и натрия в организме увеличивается. Нарушения липидного обмена выражаются замедленным усвоением жиров тканями; торможение процессов катаболизма, и выведения продуктов распада жиров ведёт к повышению содержания холестерина, триглицеридов, в меньшей степени фосфолипидов в крови. Нарушения углеводного обмена проявляются замедлением всасывания глюкозы. Обмен всосавшихся углеводов значительно не нарушен, что подтверждается сохранением нормального дыхательного коэффициента. Проведение заместительной терапии (ЗТ) быстро ликвидирует симптомы и обменные нарушения при ГПТ. Больным может назначаться тиреоидин – высушенная ЩЖ животных, тиреоглобулин, Т3, Т4, тиреокомб, содержащий 70 мкг Т4, 10 мкг Т3, 150 мкг йодида калия. Однако следует помнить, что всасывание синтетического Т4 в кишечнике составляет 40 – 70 % (в среднем 50 %), а Т3 70 – 100 % (в среднем 75 %). Таким образом, у больных ежедневно получающих 120 мг тиреоидина, или 0,15 мг Т4, или 0,05 мг Т3, уровень ТТГ в сыворотке находится в норме, что означает и адекватное количество ТГ (Балаболкин МИ, 1989).

По степени тяжести ГПТ классифицируется на субклинический (СГПТ): клиническая картина – бессимптомное течение или только неспецифические симптомы; манифестный (МГПТ): клиническая картина – характерные симптомы ГПТ (чаще тоже неспецифичные). Возможно и бессимптомное течение; осложнённый (ОГПТ): клиническая картина – развернутая клиническая картина ГПТ. Имеются тяжелые осложнения: полисерозит, сердечная недостаточность, кретинизм, микседематозная кома и др. Особенно часто встречается СГПТ – пограничное состояние между нормой и клинически явной формой первичного ГПТ, характеризующееся нормальным уровнем в сыворотке свободного Т4 и повышенным уровнем ТТГ. Тяжелая недостаточность ТГ у детей называется кретинизмом и характеризуется задержкой роста и умственного развития. Вехи развития ребенка, такие как сидение и ходьба, отставлены. Нарушение линейного роста может приводить к карликовости, характеризуемой непропорционально короткими конечностями по сравнению с туловищем. Когда недостаточность ТГ возникает в более позднем детстве, задержка умственного развития менее выражена, и главной характеристикой является нарушение линейного роста. В результате ребенок выглядит более юным по сравнению со своим хронологическим возрастом. Развитие эпифиза задерживается, так что костный возраст становится меньше хронологического возраста. Этиология СГПТ достаточно разнообразна и совпадает с таковой для МГПТ. В большинстве случаев СГПТ развивается в исходе аутоиммунного тиреоидита (АИТ). Известно, что АИТ – это поражение клеток ЩЖ, когда иммунная система организма начинает воспринимать клетки ЩЖ как чужеродные объекты и подавляет их. В результате снижается секреция ТГ, и наступают различные заболевания. Другими причинами СГПТ может быть ранее перенесенная операция на ЩЖ или лечение радиоактивным йодом по поводу токсического зоба. Общая распространенность МГПТ в популяции составляет 0,2 – 2 %, СГПТ – примерно 7 – 10 % среди женщин и 2 – 3% среди мужчин. Эти данные позволяют считать, что СГПТ является одним из самых распространенных эндокринных заболеваний (Касаткина ЭП, 1997).

Данные литературы (Мамаев ВА и др., 1988) свидетельствуют о том, что с незапамятных времён многими исследователями проводились попытки при­­менить магнит в лечебных целях. Вероятно, это началось с того дня, когда человек впер­вые взял в руки кусок руды, обладающей таинственным свойством притягивать железо. Не обходились без магнита и алхимики, готовившие из него мази, порошки и микстуры. Древ­ние вра­че­ва­те­ли прикладывали магнитные бруски или пластинки к телу больного, добиваясь фанта­с­ти­­чес­ких по тем временам результатов исцеления различных патологий человечес­ко­го ор­г­а­низма. Согласно утверждениям известного врача, учёного и алхи­ми­ка Пара­цель­са, ос­­нованных на проведенных им опытов с магнитом, в последнем скрыта «…тайна вы­­со­кая, без которой против множества болезней ничего сделать невозможно» (Антонов СН, Головин ЕА, 1997). Первые све­де­ния о влиянии магнитных полей на организм человека бы­ли получены ещё в 18 веке в ходе опытов, проведённых женевским физиком де Герсю. За­тем фран­цуз­ск­ий врач Дюр­виль описал лечебное свойство омагниченной воды (ОМВ) на ра­ны и язвы. В ходе опытов выяснилось, что воздействие на организм ОМВ оказывает такое же влия­ние, как и приложен­­­ный к нему магнит (Матинян ЛА, 2007). Доказано что, при питье ОМВ увеличивается мочеотделение, сни­­жается артериальное давление, изменяется фармакологи­ческое действие ря­да лекарств (Jacob M, Sutton BP, 2009). Согласно исследованиям (Mellon EA et al., 2009), механизм влияния магнитного поля (МП) на воду и её примеси нельзя считать выявленным в достаточной мере. Известные соображения и гипотезы различных авторов в основном базируются на поляризующем действии МП на ионы и молекулы воды. При этом за время контакта воды с МП, в любом водном растворе должны произойти какие-то изменения, обуславливающие в дальнейшем выделение твердой фазы в форме шлама вместо накипи. То есть, проще говоря, замена твердых отложений на рыхлые. При этом в случае магнитной обработки природной воды, находящейся в состоянии термодинамического равновесия, нет никаких оснований предполагать реальную возможность возникновения, и тем более длительного сохранения («магнитная память») каких-либо изменений в воде под действием относительно слабых МП. В связи с этим, вероятно, действие МП при водообработке может проявиться только в термодинамически неравновесных системах, т.е. системах, находящихся в неустойчивом состоянии. Пример такой системы – вода с определенной карбонатной жесткостью, стабильность которой нарушается при ее подогреве (обычно выше 40° С) и при этом образуется малорастворимое соединение СаСО₃, выпадающее в осадок. Причем действие МП усиливается присутствием в воде ферромагнитных окислов железа.

Исходя из рассмотрения системы нейроэндокринной регуляции (Ткачук ВА, 1983), известно, что данную систему помимо ТГ и стероидных гормонов, составляют также нейромедиаторы (НМ), одним из которых является ацетилхолин (АХ), являющийся одним из эфиров холина (ХЛ) (Ткачук ВА, 1998). Известно, что ХЛ (от греч. choly – жёлчь), гидроокись 2-оксиэтилтриметиламмония, [(CH3)3N+CH2CH2OH] OH^-. Бес­цветные кристаллы, хорошо раст­во­римые в воде, эти­­ловом спирте, не­раст­во­ри­мые в эфире, бензоле. ХЛ лег­ко об­­разует соли с силь­ными кислотами, его вод­ные растворы обладают свойст­ва­ми сильных щёло­чей. Впервые получен из жёлчи. Ши­роко распространён в живых ор­га­низмах. Осо­бен­­но высоко содержание его в яичном желтке, мозге, печени, поч­ках и мышце сер­д­ца. ХЛ обычно относят к витаминам группы В, хотя животные и микро­ор­га­­­низ­мы способны его синтезировать. ХЛ входит в состав фос­фо­ли­пи­дов (нап­ри­мер, лецитина, сфингомиелина), служит источником метильных групп в синтезе ме­тио­нина. Как было отмечено выше, из ХЛ в организме животных синтезируется АХ – один из важ­нейших химических передатчиков нервных импульсов. ХЛ явля­ет­ся так на­зы­­ваемым липо­троп­ным веществом, предотвращает тяжёлые забо­ле­ва­ния печени, воз­никающие при её жировом перерождении. В медицине для лечения за­болеваний пе­чени применяют хлорид ХЛ (Holmes-McNary M. Q. et al., 1996). Его вводят также в состав комбикор­мов сельскохозяйственных жи­вот­ных. Для аналитических целей используют спо­соб­ность ХЛ давать плохо раствори­мые соли с фосфорновольфрамовой, плати­но­хло­рис­то­во­до­род­ной и некоторыми другими гетерополикислотами (Zeisel S. H., 2000, 2004; Zelder F. H. et al., 2006; Eibl K. H. et al., 2007; Masson P. et al., 2007; Carrasco M. P. et al., 2008; Di Ve­nosa G. et al., 2008). ХЛ является аминоспиртом, хи­мическим веществом близким по своему строению к фос­фа­ти­до­вым кислотам (ФК), наиболее прос­той форме фосфолипидов (ФЛ), которые, как из­вест­но, слу­жат главными ком­понен­та­ми биологических мембран (Ilcol Y. O. et al., 2008). Отличительным признаком ФК является наличие остатка фосфорной кис­­лоты, который об­ра­зует слож­но­эфирную связь с гид­роксильной группой sn – С – З глицерина. Поэ­то­му ФЛ по крайней мере в нейтральной области рН не­сут отрицательный за­ряд. Наибо­лее простая форма ФЛ, ФК, являются фосфомо­но­­эфи­рами диа­цил­гли­церина. ФК – важ­­ней­шие пред­­­­шест­вен­ни­ки в биосинтезе жи­ров и ФЛ. ФК мо­­гут быть по­лу­­че­ны из фосфо­гли­церидов с помощью фос­фо­ли­паз. ФК (ос­та­ток фос­фатидил-) служит исходным веществом для синтеза других ФЛ. Ос­таток фосфор­ной кислоты может образо­вы­вать сложноэфирную связь с гидрок­силь­ными груп­па­ми аминоспиртов (ХЛ, эта­нол­амин или серин) или по­ли­спир­тов (миоинозит), (Lillesaar C., 2009). Для синтеза НМ АХ нервная ткань получает ХЛ извне, пос­коль­ку он в мозге прак­тически не синтезируется и поступает туда из кро­ви через ге­матоэнце­фа­ли­­чес­кий барьер. Часть ХЛ используется для ре­син­те­за ле­цитина и убихинона, дру­гая часть в хо­ли­нергических нейронах – для син­теза АХ. Внутрикле­точ­ное содержа­ние ХЛ в ткани мозга сос­тав­ляет больше 50 %, остальная часть ХЛ зах­ва­ты­в­а­ется терминалями из си­нап­ти­ческой ще­ли после гидролиза и ис­поль­­зуется пов­тор­но. Захваченный холинер­ги­чес­­ки­ми тер­ми­налями ХЛ (60 – 72 %) сразу прев­ра­­ща­ет­ся в АХ (Гле­бов Р. Н., Кры­жа­новский Г. Н., 1978; Placzek A. N., Dani J. A., 2009). Биосинтез ХЛ осу­щест­вля­ет­ся пу­тём мети­ли­ро­ва­ния N-диметиламиноэта­но­ла, синтезируемо­го из серина (Iasnetsov V. V. et al., 2008).

Известно, что уровень биологической организации, на котором проявляется действие сверхмалых доз (CМД) биологически активных веществ весьма разнообразен – от молекул, клеток, органов и тканей до животных, растительных организмов и даже популяций (Аникина ЛВ и др., 2002). В последние годы все больше ученых обращается к проблеме эффекта СМД, расширился спектр биообъектов, на которых проводятся эти исследования, возросло число химических веществ и физических факторов, для которых обнаружена активность в СМД (Бурлакова ЕБ, 1999). Остановимся прежде всего на дефиниции понятия «СМД». При всех имеющихся количественных различиях в существующих определениях границы, разделяющей СМД от обычно применяемых, общая точка зрения состоит в том, что СМД биологически активных веществ (БАВ) следует считать дозы, эффективность которых не может быть объяснена с общепринятых в настоящее время позиций и требует разработки новых концепций (Зайцев С. В. и др., 1999).  Так, авторы (Корман Д. Б. и др., 2008) на основании данных о количестве клеточных рецепторов и сродства лигандов к ним принимают за абсолютную границу концентрацию 10^–11 М. Для препаратов с низким сродством к рецепторам СМД можно считать и более высокие значения, в частности 10^-9–10^-10 М. При таком подходе, даже в случае гипотетически более высокого, чем 10^-12 М, сродства лигандов к рецепторам, эта граница не может быть ниже 10^-11 М. Ряд авторов (Пальмина Н. П. и др., 1994; Кувардин Н. В., Ниязи Ф. Ф., 2007) считают, что граница определяется числом молекул БАВ на клетку. При введении вещества в организм в дозах 10^-12 –10^-13 М в клетке будет содержаться хотя бы 1–10 молекул этого вещества. Поэтому многие авторы относят к СМД концентрации 10^–12 М и ниже. К близким выводам приходят исследователи, которые при определении границы для СМД исходят из максимального сродства лигандов к рецептору и потому считают СМД БАВ значения 10^–13 М и ниже (Эпштейн О. И., 2008). Из результатов наших собственных исследований (Хачатрян ТС, 2012) и из литературных данных (Торчинский А. А., Жерновков В. Е., 2001; Xu Y. et al., 2013) можно сделать вывод, что в проявлениях влияния на клеточный метаболизм СМД БАВ обнаруживают много общих особенностей, которые касаются как формальных признаков (дозовые зависимости), так и показателей биологической активности (БА). Природа этого феномена может быть связана с общностью критических мишеней, например, клеточных и субклеточных мембран, а также с особенностями кинетики реакций, в которых важную роль играют СМД БАВ.

В кор­рекции ряда соматических и нейрогенных нарушений организма млекопитающих актуальна роль эфи­­ров и амидов ХЛ, в особенности холиновых эфиров N-замещённых-α, β-дегидроаминокислот (ХЭА), заслужи­ваю­щих су­щественного вни­мания с точ­­­ки зрения особен­ностей их син­­­теза и БА. Сог­лас­но результатам исследований (Топузян ВО, 2007), ХЭА осуществляет­­ся ряд важ­ней­ших функций в организме че­­ло­ве­ка и живот­ных. Вместе с тем имеются литературные данные от­но­си­тель­но при­ме­­нения ХЭА (Хачатрян ТС, 2013), в частности одного из холиновых эфиров дегидротирозина (ХЭД) – холинового эфира N-(2-метоксибензоил) – О – изопропил – α, β – дегидротирозина (ХЭД1), при различных патологических состояниях организма млекопитающих, в особенности при патологиях ЩЖ у крыс разных возрастных групп.

 Исходя из этого, в данных сериях исследований, нами было принято решение изучить сочетанное воздействие СМД 10^-13 и 10^-17 М ХЭД, синтезированных в Научно-технологическом центре органической и фармацевтической химии НАН РА, под руководством доктора химических наук, профессора Топузяна В. О., и ОМВ, в отношении показателей изменения концентрации ТТГ и ТГ в сыворотке крови у шестнадцатимесячных крыс до и после внутримышечных аппликаций СМД ХЭД, посредством высокоточного и высокоспецифичного метода иммуноферментного анализа (ИФА) при патологии ЩЖ типа СГПТ.

Были синтезированы и использованы в СМД следующие ХЭА, относящиеся к ХЭД:1) холиновый эфир N-бензоил-О-изопропил-α, β-дегидротирозина (ХДД1); холиновый эфир N-(4-бромбензоил)-О-метил-α, β-дегидротирозина (ХДД2); холиновый эфир N-(4-изобутоксибензоил)-О-изопропил-α, β-дегидротирозина (ХДД3).

Исследования проведены на 160 шестнадцатимесячных крысах-самцах (линии Вистар, массой 300 – 350 г), разделённых на  групп: 1) интактные крысы – 20 экземпляров; 2) контрольные крысы с СГПТ – 20 экземпляров; 3) крысы с СГПТ, получавшие ХДД1 в СМД 10^-13 М – 20 экземпляров; 4) крысы с СГПТ, получавшие ХДД1 в СМД 10^-17 М – 20 экземпляров; 5) крысы с СГПТ, получавшие ХДД2 в СМД 10^-13 М – 20 экземпляров; 6) крысы с СГПТ, получавшие ХДД2 в СМД 10^-17 М – 20 экземпляров; 7) крысы с СГПТ, получавшие ХДД3 в СМД 10^-13 М – 20 экземпляров; 8) крысы с СГПТ, получавшие ХДД3 в СМД 10^-17 М – 20 экземпляров.

Омагничивание воды проводилось посредством специальной установки BAS-1, производства Китайской Народной Республики. СГПТ вызывался путём проведения тиреоидэктомии (ТЭК). ТЭК осуществлялась по следующему алгоритму. До проведения операции крысы под эфирным наркозом фиксировались в положении на спине. Доступ к ЩЖ осуществлялся через разрез кожи в области шеи длиной около 2 – 2, 5 см. Затем обнажалась ЩЖ, производилась отпрепаровка 2/3 её части с сохранением паращитовидных желёз и с помощью острых ножниц доли отсекались, после чего под каждую из них подводились лигатуры. Раны послойно зашивались. Животные хорошо переносили операцию и спустя 0,5 – 1 час после операции подходили к корму и воде. В течение 14 послеоперационных дней, производили внутримышечные инъекции СМД ХЭД гипотиреоидным крысам. После окончания дачи СМД ХЭД у исследуемых животных была проведена декапитация и осуществлён сбор крови. В сыворотке крови с помощью метода ИФА определялась концентрация ТТГ, общего Т3 и Т4 посредством иммуноферментного анализатора RISER 8793.

Метод ИФА был предложен в начале 70-х годов тремя группами исследователей: Engvall и Perlmann в Швеции, vanWeemen и Schuur в Нидерландах и Rubenstein с сотр., в США (Höppner W., 2002). К концу XX века этот метод прошел путь от новейшей научной разработки до рутинного метода в клинической диагностике. В настоящее время ИФА-диагностика является наиболее часто используемым иммунологическим методом в городских и районных больницах, поликлиниках, роддомах, учреждениях санэпиднадзора и других медучреждениях (Kratzsch J, Pulzer F., 2008). Сущность ИФА заключается в специфическом взаимодействии антитела и антигена с последующим присоединением к полученному комплексу коньюгата (антивидового иммуноглобулина, меченного ферментом). Фермент вызывает разложение хромогенного субстрата с образованием окрашенного продукта, который выявляется либо визуально, либо фотометрически. Регистрацию результатов реакции проводят на специальных фотометрах с вертикальным лучом при определённой длине волны. Результат выражают в единицах оптической плотности. ИФА по сравнению с другими методами выявления антигенов и антител обладает следующим преимуществом: высокой чувствительностью, позволяющей выявлять концентрации до 0,05 нг/мл (Kasdallah AG et al., 2005). В данных сериях исследований принцип работы набора заключался в том, что определение уровня ТТГ (или ТГ) основано на использовании конкурентного варианта твердофазного ИФА. На внутренней поверхности лунок планшета иммобилизованы машинные моноклональные антитела к ТТГ (или ТГ). В лунке планшета вносят исследуемый образец и конъюгат (Т4, конъюгированный с пероксидазой). Во время инкубации ТТГ (или ТГ) образца конкурирует с конъюгированным ТТГ (или ТГ) за связывание с антителами на поверхности лунки. В результате образуется связанный с пластиком «сэндвич», содержащий пероксидазу. Во время инкубации с раствором субстрата тетраметилбензидина происходит окрашивание растворов в лунках. Интенсивность окраски обратно пропорциональна концентрации ТТГ (или ТГ) в исследуемом образце. Концентрацию ТТГ (или ТГ) в исследуемых образцах определяют по калибровочному графику зависимости оптической плотности от содержания ТТГ (или ТГ) в калибровочных пробах. Статистическая обработку проводили с использованием t-критерия Стьюдента (Kibirige D et al., 2013).

«Исследование было одобрено Институциональным комитетом по биоэтике и соответствует принципам Руководства по уходу и использованию лабораторных животных, изданного USNIH» (№ 85-23, пересмотрено в 1985 г.).

В серии исследований у шестнадцатимесячных крыс с СГПТ происходило повышение содержания уровня ТТГ в сыворотке крови на 702, 5 % и снижение уровней общих Т3 на 4, 9 % и Т4 на 5, 3 % по сравнению с их исходными уровнями. После комбинированного воздействия СМД 10^-13 М ХДД1 и ОМВ у гипотиреоидных крыс в сыворотке крови отмечалось: понижение содержания ТТГ до 129, 1 %; повышение содержания общего Т3 на 3, 1 %; повышение содержания общего Т4 на 5, 2 %, по сравнению с животными с СГПТ, не получавших данной СМД. После комбинированного воздействия СМД 10^-17 М ХДД1 и ОМВ у гипотиреоидных крыс в сыворотке крови отмечалось: понижение содержания ТТГ до 82, 3 %; повышение содержания общего Т3 на 6, 3 %; повышение содержания общего Т4 на 7, 8 %, по сравнению с животными с СГПТ, не получавших данной СМД. В следующей серии исследований у крыс с СГПТ происходило повышение содержания уровня ТТГ в сыворотке крови на 598, 4 % и снижение уровней общих Т3 на 6, 3 % и Т4 на 7, 1 % по сравнению с их исходными уровнями. После комбинированного воздействия СМД 10^-13 М ХДД2 и ОМВ у гипотиреоидных крыс в сыворотке крови отмечалось: понижение содержания ТТГ до 114, 6 %; повышение содержания общего Т3 на 6, 6 %; повышение содержания общего Т4 на 7, 3 %, по сравнению с животными с СГПТ, не получавших данной СМД. После комбинированного воздействия СМД 10^-17 М ХДД2 и ОМВ у гипотиреоидных крыс в сыворотке крови отмечалось: понижение содержания ТТГ до 93, 4 %; повышение содержания общего Т3 на 5, 4 %; повышение содержания общего Т4 на 6, 7 %, по сравнению с животными с СГПТ, не получавших данной СМД. В следующей серии исследований у крыс с СГПТ происходило повышение содержания уровня ТТГ в сыворотке крови на 664, 6 % и снижение уровней общих Т3 на 5, 2 % и Т4 на 6, 4 % по сравнению с их исходными уровнями. После комбинированного воздействия СМД 10^-13 М ХДД3 и ОМВ у гипотиреоидных крыс в сыворотке крови отмечалось: понижение содержания ТТГ до 110, 2 %; повышение содержания общего Т3 на 7, 6 %; повышение содержания общего Т4 на 8, 9 %, по сравнению с животными с СГПТ, не получавших данной СМД. После комбинированного воздействия СМД 10^-17 М ХДД3 и ОМВ у гипотиреоидных крыс в сыворотке крови отмечалось: понижение содержания ТТГ до 95, 8 %; повышение содержания общего Т3 на 7, 3 %; повышение содержания общего Т4 на 8, 2 %, по сравнению с животными с СГПТ, не получавших данной СМД.

Данные проведённых исследований иллюстрируют ярко выраженный протекторный эффект от применения сочетанного комплекса СМД 10^-13 и 10^-17 М ОМВ и ХЭД при патологии ЩЖ типа СГПТ. Полученные данные свидетельствуют о том, что применение СМД БАВ, типа ХЭД и биогенных факторов типа ОМВ, имеет непосредственное отношение к действию самых различных физических и химических закономерностей в как в естественных условиях, так и в техногенной среде. Эти воздействия, как представляется сегодня, меняют не только силу существовавших в исходной системе связей, но и их иерархию и картину распределения При таких воздействиях, как показано далее, не работают системы адаптации, поскольку организм способен приспосабливаться лишь к «привычным» воздействиям, лежащим в обычном диапазоне интенсивностей, а это означает, что нарушается управление внутренними и внешними регуляторами, меняются соотношение положительных и отрицательных обратных связей, отношения между популяциями и, в конечном итоге, процессы гомеостаза и развития. Постоянное влияние этих факторов или долгая «память» системы об их воздействиях способствуют тому, что эти слабые воздействия могут сыграть решающую роль именно при прохождении всей системой критических точек бифуркации. Эти взаимодействия могут в конечном итоге играть решающую роль и в судьбе такой глобальной системы, как биосфера В какое состояние перейдет при этом система, будет зависеть от громадного количества слабых взаимосвязанных изменений. Большие последствия СМД заставляют пересмотреть многие привычные представления и требуют новых подходов. Исследованию воздействия СМД необходимо большое внимание (Бабушкина НА и др., 2005).

Л. А. Блюменфельд высказал идею о параметрическом резонансе как о возможном механизме действия СМД БАВ на клеточном и субклеточном уровнях (Блюменфельд Л. А., 1993). Он полагает, что параметрический резонанс возникает при совпадении временных параметров запускаемых БАВ процессов и характерного времени подхода вещества к мишени. В результате связывания БАВ с его мишенью фермент (рецептор) переходит в конформационно неравновесное состояние, которое на определенной стадии релаксации обеспечивает его максимальную активность. В рамках этих представлений находит свое объяснение и наблюдаемое уменьшение активности фермента при возрастании дозы действующего вещества. Как уже было отмечено выше, аномальная дозовая зависимость эффекта в области СМД БАВ зарегистрирована на уровне ответа не только клетки или целостного организма, но и отдельных биомакромолекул. У многих авторов возникает желание объяснить наблюдаемые закономерности с точки зрения представления о влиянии СМД физических факторов и химических веществ на структурные характеристики воды (Зенин С. В., 1999). Многочисленные (главным образом теоретические) исследования роли структуры воды в её БА можно разделить на две группы. Одни исследователи придерживаются точки зрения, что долгоживущие клатраты имеются в самой воде, другие считают, что водные клатраты индуцируются вводимыми БАВ (Колесников Ю. А., 1993). В свете этих двух точек зрения ниже дан краткий обзор представлений о структурных образованиях воды и о роли их в эффектах СМД в биологических системах.

В работе (Зенин С. В., Тяглов Б. В., 1994) указывается сложный характер воздействия воды на структуру биополимеров и биомембран, где важное значение имеет множество факторов: гидратация полярных групп, конкуренция молекул воды за водородные связи в этих структурах, гидрофобное взаимодействие, различие диэлектрической проницаемости свободной и связанной воды и др. Анализ экспериментальных данных позволил авторам выделить четыре стадии гидратации, которые вызывают соответствующие изменения в структуре, динамике и функции фотосинтетических мембран. Подобные процессы очень чувствительны к различным воздействиям, даже в СМД. С точки зрения авторов, СМД не действуют непосредственно на биообъект, а лишь влияют на процессы взаимодействия воды с биополимерами и таким образом изменяют их функциональную активность. В работе (Зенин С. В., 1993) на основании модульного обобщения кристаллографических данных составлены все возможные типы алгоритмов формирования иерархических системообразующих структур связанной воды, совпадающие с морфологическими паттернами, наиболее часто встречающимися в живой природе. Представления об иерархических модульных структурах связанной воды отражают потенциальную возможность образования на их основе пространственных структур биополимеров и биосистем. Вместо общепринятой модели непосредственного взаимодействия лигандов с биомишенями автор предлагает модель их взаимодействия по направленным водородным связям с системообразующим каркасом из спиралей связанной воды. Действие СМД БАВ также опосредуется через их воздействие на каркас из спиралей связанной воды. Согласно мнению авторов (Зенин С. В., Вавер И., 1978; 53 Зенин С. В. и др., 1997), долгоживущие структурные образования (клатраты) уже существуют в чистой воде. Определённые выводы о структуре воды и ее растворов были получены на основании изучения люминесценции воды (Zhao Y. et al., 2012). Спектр возбуждения дистиллированной воды имеет два максимума, 280 и 310 нм, спектр излучения характеризуется максимумами при 360 и 410 нм. Интенсивность люминесценции зависит от времени хранения воды, а также от наличия примесей, обладающих или не обладающих собственной люминесценцией. Структура воды в разбавленных растворах длительное время после их приготовления претерпевает изменения и только через несколько суток приходит к равновесию. Характер динамики переходных процессов релаксации может быть, как монотонным, так и колебательным. По мнению автора (Поляк Э. А., 1994), структурные образования воды и водных растворов можно рассматривать как первичную мишень для малых концентраций растворенных веществ, а также для воздействия слабых полей. Соответствующее изменение свойств воды приводит к изменению свойств биомембран, а отсюда и к изменению функциональной активности клетки. В работе (Willenbring D. et al., 2010) вода рассмотрена как посредник при слабых воздействиях на биологические системы. В работе (Gordienko R. et al., 2010) показано, что красивая и динамичная модель бифуркатных водородных связей в клатратах слабых водных растворов может открыть путь к пониманию дальнодействия. Для верификации клатратной модели воды и водных растворов БАВ (Havsteen B. H., 1984) применялись методы диэлектрической и дифференциальной сканирующей калориметрии. Первый метод подтвердил, что высоко разбавленные растворы содержат свободные и связанные в виде клатратов молекулы. Второй метод позволил определить, что фазовые переходы обусловлены разрушением клатратов при определённой температуре. Эта температура лимитируется специфическими клатратами, которые являются характерными для маточных веществ. Окружая молекулу БАВ, клатраты «запечатлевают» ее структуру, и эти отпечатки живут достаточно долго. В работах (Pannabecker T. L., 2012; 60 Han F. et al., 2013) авторы исходят из тех предпосылок, что вода представляет собой единую структуру. Растворение в ней тех или иных веществ приводит к появлению в этой структуре определенных «дефектов», которые способны к длительному существованию и переходам при последующих разбавлениях, вплоть до состояния, когда уже отсутствует само вещество.

В работе (Garcia G. J. et al., 2013) авторы, как и многие другие исследователи, придают основное значение гидратации белковых биомакромолекул и нарушению водно-белковых взаимодействий под влиянием тех или иных растворённых веществ. При этом изменение функциональной активности белков связывается не с взаимодействием их с БАВ, а с изменением степени гидратации белка и, следовательно, с изменением его структуры и активности. Таким образом, существует множество моделей (Basanta M. F. et al., 2013; Wang C., Paddison S. J., 2013), авторы которых пытаются объяснить реакцию биообъектов на СМД БАВ через структурные свойства воды. Однако экспериментальных доказательств этих моделей явно недостаточно и, главное, нет опытных данных, которые свидетельствовали бы о долговременности существования клатратов. Вместе с тем нельзя не признать, что многие парадоксы СМД, о которых здесь говорилось, весьма логично разрешаются на основе представлений об изменении структуры воды. Например, поддается объяснению тот факт, что знак и направление эффекта зависят в ряде случаев от начальных свойств биообъекта. Если у фермента высокая активность – она снижается, если низкая – повышается. Но самое поразительное, что уровень, до которого она изменяется, один и тот же. Это легко объясняется тем, что в растворе БАВ структура воды изменяет структуру белка одинаковым образом.

СГПТ придают очень большое значение, так как мозг чрезвычайно чувствителен даже к ничтожному дефициту ТГ в организме. Представление о субклиническом нарушении функции ЩЖ базируется на характере взаимоотношения продукции ТТГ и ТГ. ГПТ является тем редким заболеванием в эндокринологии, для диагностики которого, в настоящее время данные клинической картины имеют второстепенное значение. Дело в том, что классические клинические проявления ГПТ, которые хорошо известны врачам, обладают крайне низкой диагностической чувствительностью. С одной стороны, пациенты с явным ГПТ могут вообще не предъявлять никаких жалоб, с другой – при отсутствии ГПТ пациенты могут предъявлять массу жалоб, которые сходны с таковыми при ГПТ. Таким образом, в большинстве случаев, когда пациент предъявляет жалобы, которые могут встречаться при ГПТ (например, мышечная слабость), в большинстве случаев при гормональном исследовании этот диагноз будет отвергнут (чувствительность всего 22 %). Термин «субклинический» применительно к ГПТ достаточно «коварен». В буквальном смысле, субклинический означает отсутствие каких-либо клинических проявлений заболевания, но и при СГПТ пациенты могут предъявлять типичные для ГПТ жалобы. С другой стороны, термин «субклинический» содержит корень «клиника», но последняя, как указывалось, никакого отношения к его диагностики не имеет. Таким образом, СГПТ – это не клинический, а лабораторно-клинический феномен с облигатными лабораторными и более чем факультативными клиническими критериями. С каждым годом, а точнее, практически с каждым месяцем и выходом новых номеров журналов по эндокринологии, появляется всё больше и больше аргументов в пользу того, что СГПТ является минимальным снижением функции ЩЖ, требующей назначения заместительной терапии левотироксином (Gaitonde D. Y. et al., 2012). Многие исследователи во всех случаях СГПТ рекомендуют назначение заместительной терапии (Kasatkina S. G., Panova T. N., 2012) ТГ, являющейся основным методом лечения первичного, вторичного и третичного ГПТ в настоящее время (Topete-González L. R. et al., 2013).

За последние годы во всем мире увеличилась частота тиреоидной недостаточности. Частота увеличилась не только потому что сохраняется абсолютный дефицит йода во многих странах. Ухудшается экологическая ситуация, что приводит к относительной йодной недостаточности, увеличивается радиационный фон, повышается распространение аутоиммунных заболеваний, в том числе хронического АИТ, возрастает использование лекарственных препаратов с антитиреоидным действием. Возникновение недостаточности ТГ у взрослых обычно малозаметно; признаки и симптомы возникают постепенно в течение месяцев или лет. Ранние симптомы СГПТ неспецифичны. Со временем замедляются умственные процессы и моторная активность в целом. Хотя наблюдается некоторая прибавка в весе, аппетит обычно снижен, так что сильное ожирение встречается редко. Непереносимость холода может быть первой манифестацией недостаточности ТГ с индивидуальными жалобами на ощущение холода в комнате, в которой другие чувствуют себя комфортно. Когда недостаточность ТГ является длительной и тяжелой, возникает аккумуляция мукополисахаридов в подкожных тканях и других органах, обозначаемая микседемой. Из данных работы следует, что в настоящий момент уровень заболеваемости ЩЖ растёт Причиной СГПТ может быть йодная недостаточность, которая существует в различных регионах Республики Армении. Состояние факторов среды, качество жизни населения и условия его жизнедеятельности остаются низкими. Загрязнение окружающей среды ионами свинца так же оказывает негативное влияние на уровень ТГ. Как было отмечено выше, СГПТ и тиреотоксикоз также могут развиваться на фоне АИТ. Уже меньше чем через 1 год после проявления АИТ наблюдаются отклонения в функционировании ЩЖ. При раннем выявлении заболевания, возможность обнаружения субклинической стадии наиболее вероятна. После недолговременного лечения функционирование ЩЖ, при таком диагнозе, может вернуться в норму. Информированность общественности повышает уровень правосознания людей, способствует более глубокому пониманию экологических проблем и непосредственному участию в их решении. Информация о состоянии окружающей среды, причинах заболеваний, методах профилактики позволяет улучшать ситуацию.

1. Basanta MF, de Escalada Plá MF, Stortz CA, Rojas AM. Chemical and functional properties of cell wall polymers from two cherry varieties at two developmental stages. 2013. J. Carbohydr Polym., 92, 1: 830 – 841.
2. Carrasco MP, Jimenes-Lopez JM, Segovia JL, Marco C. Hexadecylphosphocholine interferes with the intracellular transport of cholesterol in HepG2 cells. 2008. J. FEBS, 275, 8: 1675 – 1686.
3. Di Venosa G, Hermida L, Battle A, Fukuda H, Defain MV, Mamone L, Rodriguez L, MacRobert A, Casas A. Characterisation of liposomes containing aminolevulinic acid and derived esters. 2008. J. Photochem. Photobiol., 92, 1: 1 – 9.
4. Eibl KH., Lewis GP, Betts K, Linberg KA, Gandorfer A, Kampik A, Fisher SK. The effect of alkylphosphocholines on intraretinal proliferation initiated by experimental retinal detachment. 2007. J. Invest. Ophtalmol. Vis. Sci., 48, 3: 1305 – 1311.
5. Gaitonde DY, Rowley KD, Sweeney LB. Hypothyroidism: an update. 2012. J. Am. Fam. Physician., 86, 3: 244 – 251.
6. Garcia GJ, Boucher R. C, Elston TC. Biophysical model of ion transport across human respiratory epithelia allows quantification of ion permeabilities. 2013. Biophys J., 104, 3: 716 – 726.
7. Gordienko R, Ohno H, Singh VK, Jia Z, Ripmeester JA, Walker VK.  Towards a green, hydrate inhibitor: imaging antifreeze proteins on clathrates. 2010. J. PLoS One, 5, 2: 8953.
8. Han F, Zhang H, Zhao J, Zhao Y, Yuan X. Diverse release behaviors of water-soluble bioactive substances from fibrous membranes prepared by emulsion and suspension electrospinning. 2013. J. Biomater. Sci. Polym. Ed., 24, 10: 1244 – 1259.
9. Havsteen BH. Linear free energy relationship for osmotic water flow through a membrane. 1984. J. Biophys Chem., 20, 4: 305 – 317.
10. Holmes-McNary MQ, Cheng WL, Mar MH, Fussel S, Zeisel SH. Choline and choline esters in human and rat milk and in infant formulas. 1996. Am. J. Clin. Nutr., 64, 4: 572 – 576.
11. Iasnetsov VV., Pravdivtsev VA., Motin VG, Karsanova SK, Ivanov Iu. V. Modification by various neuromediators and regulatory peptides of the impulsation activity of neurons in the medial vestibular nucleus. 2008. J. Aviakosm. Ekolog. Med., 42, 3: 61 – 63.
12. Ilcol YO, Yilmaz Z., Cansev M, Ulus IH. Choline or CDP-choline alters serum lipid responses to endotoxin in dogs and rats: involvement of the peripheral nicotinic acetylcholine receptors. 2008. J. Shock, 22, 1: 20 – 25.
13. Jacob M, Sutton BP. Algebraic decomposition of fat and water in MRI. 2009. J. IEEE Trans. Med. Imaging. 28, 2: 173 – 184.
14. Kasatkina SG, Panova TN. Impact of replacement therapy for subclinical hypothyroidism on cardiovascular risk markers in patients with type 2 diabetes mellitus. 2012.  J. Ter Arkh., 84, 11: 47 – 50.
15. Kasdallah AG, Mornagui B, Gharbi N, Machghoul S, El-Fazâa S. Metabolic and endocrine effects of water and/or food deprivation in rats. 2005., J. CR Biol., 328, 5: 463 – 470.
16. Kibirige D, Luzinda K, Ssekitoleko R. Spectrum of lithium induced thyroid abnormalities: a current perspective. 2013. J. Thyroid Res., 6, 1: 3.
17. Kratzsch J, Pulzer F. Thyroid gland development and defects. 2008. J. Best. Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab., 22, 1: 57 – 75.
18. Lillesaar C, Stigloher C, Tannhauser B, Wullimann MF, Bally-Cuif L. Axonal projections originating from raphe serotonergic neurons in the developing and adult zebrafish, Danio rerio, using transgenics to visualize raphe-specific pet1 expression. 2009. J. Comp. Neurol., 512, 2: 158 – 182.
19. Masson P, Froment MT, Gillon E, Nachon F, Lockridge O, Schopfer LM. Hydrolysis of oxo- and thio-esters by human butyrylcholinesterase. 2007. J. Biochim. Biophys. Acta, 1774, 1: 16 – 34.
20. Mellon EA., Beesam RS, Kasam M, Baumgardner JE, Borthakur A, Witschey WR Jr, Reddy R. Single shot T1rho magnetic resonance imaging of metabolically generated water in vivo. 2009. J. Adv. Exp. Med. Biol., 645: 279 – 286.
21. Pannabecker TL. Structure and function of the thin limbs of the loop of henle. 2012. J.Compr. Physiol., 2: 3.
22. Placzek AN, Dani JA. Synaptic plasticity within midbrain dopamine centers contributes to nicotine addiction. 2009. J. Nebr. Symp. Motiv., 55: 5 – 15.
23. Topete-González LR., Ramirez-Garcia SA, Macías-López GG, Troyo-Sanromán R, Ramos-Ramírez IM, Elizondo-Rueda ME, Dávalos-Rodríguez N, González-Gamez JG, Cabrera-Pivaral CE. Hypothyroidism incidence and thyrotropin serum levels in newborns. 2013. J. Rev. Med. Inst. Mex. Seguro. Soc., 51, 2: 136 – 141.
24. Wang C, Paddison SJ. Hydration and proton transfer in highly sulfonated poly (phenylene sulfone) ionomers: an ab initio study. 2013. J. Phys. Chem. A., 117, 3: 650 – 660.
25. Willenbring D, Xu Y, Tang P. The role of structured water in mediating general anesthetic action on alpha4beta2 nAChR. 2010, J. Phys. Chem. Chem. Phys., 12, 35: 10263 – 10269.
26. Xu Y, He W, Chen H, Hu Z, Li J, Zhang T. Impact of the adaptive statistical iterative reconstruction technique on image quality in ultra-low-dose CT. 2013. J. Clin. Radiol, 1: 260 – 263.
27. Zeisel SH. Choline: Needed for Normal Development of Memory. 2000. Am. J. Clin. Nutr., 19: 528 – 531.
28. Zeisel SH. Nutritional Importance of Choline for Brain Development. 2004. Am. J. Clin. Nutr., 6: 621 – 626.
29. Zelder FH, Salvio R, Rebek JJr. A synthetic receptor for phosphocholine esters. 2006. J. Chem. Commun. (Camb.), 28, 12: 1280 – 1282.
30. Zhao Y., Li J. G., Fang F., Chu N., Ma H., Yang X. Structure and luminescence behaviour of as synthesized, calcined, and restored MgAlEu-LDH with high crystallinity. 2012. J. Dalton Trans., 41, 39: 12175 – 12184.
31. Anikina LV,, Levitt GL., Demin AM, Viharev YB, Safin VA, Matveeva TV, Krasnov VP. [Synthesis, anti-iflammatory and analgetic activity of aminoacids, acetylated by ibuprofen. Russian] 2002. J. Chim-Pharm J., 36, 5: 16 – 17.
32. Antonov SN, Golovin EA. [Life and scientific investigations of Paracelsus. Russian] 1997, S-P. Славич, 148 с.
33. Babushkina NA, Ostrovskaya LA, Rykova VA. [The modeling of effectiveness of the action of antitumor preparations in ltra-low doses for optemisations the regimes of thei injections. Russian]. 2005, J. Problems of Health Management, 4: 47–54.
34. Bakaradze BY. [The season rhythms of thyrotropin and thyroxin on children of health different groups. Russian]. J. Questions of Mtr. And Chld. 1986, 31, 10: 28 – 42.
35. Balabolkin MI. [The results of investigations of biosynthesis of thyroid hormones. Russian]. J. Problems of Endocrinology, 1988, 34, 2: 46 – 50.
36. Balabolkin MI. [Endocrinology. Russian], 1989. М. Medicine, 416 p.
37. Berezov TT. [Biochemistry. Russian]. 2004. М., Medicine, 704 p.
38. Blumenfeld LA. [Parametric resonance like the mechanism of actions of ultra-low concentrations of biological active substances on на cellular and subcellular levels. Russian].1993. J. Biophysics, 1: 10 – 22.
39. Burlakova EB. The peculiarities of ultra-low doses of biological active substances and physical factors of low intencity. Russian]. 1999. Rus. chem. journ., 5, 13: 3–11.
40. Glebov RN, Krzhanovskiy GN. [Functional biochemistry of synapses. Russian]. 1978. М., Medicine: 250 p.
41. Zaycev SV, Efanov AM, Sazanov LA. [The main mechanisms of the action of biological active substances in ultra-low doses. Russian]. 1999. Rus. chem. jurn., 5, 13: 28 – 33.
42. Zenin SV, Vaver I. [Effects of low doses of spirits on water structure. Russian]. 1978 J. Phys. Chem., 1, 203 – 206.
43. Zenin SV, Polanuer BN, Tyaglov BV. Experimental proof of using of water actions. Russian]. 1997. J. Homeopatic medcine and acpuncture, 2: 4246.
44. Zenin SV, Tyaglov BV. [Hydrophobic model of water molecule associate structure. Russian].1994. J. Phys. Chem, 4, 68: 636 – 641.
45. Zenin SV. [Investigation of water structure by method of proton magnetic resonance. Russian]. 1993. J. Docl. RAN, 3, 332: 328 – 329.
46. Zenin SV. [Structured water like the main process in management of behavior and of live systems. Russian]. 1999. Autoref, doct. diss., Moscow.
47. Zykova TA, Feofilov AL, Cyganova OA, Martyushova NA, Suhanova ON, Zykova SN. [Screening of struma at youth: the role of ultra-sound investigation. Russian]. J. Problems of Endocrinology. 1996. 42, 2: 17 –20.
48. Касаткина ЭП. Йоддефицитные заболевания у детей и подростков. Ж. Проблемы эндокринологии. 1997. 43, 3: 3 – 7.
49. Колесников ЮА. Матрицей генетического кода была вода? 1993. Ж. Вестник РАН, 8, 63: 730 – 732.
50. Корман ДБ, Бурлакова ЕБ, Островская ЛА, Пальмина НП. Химиотерапия сверхмалыми дозами противоопухолевых препаратов – новая стратегия лекарственного лечения злокачественных опухолей. 2008. В сб. Материалы 12 Российского онкологического конгресса, 18 – 20 ноября 2008 г: 107 – 109.
51. Кувардин НВ, Ниязи ФФ. Действие сверхмалых доз гемолизирующего раствора на мембраны эритроцитов. 2007. Ж. Известия ВУЗ-ов. Химия и химическая технология, 8, 50: 53 – 56.
52. Мамаев ВА, Мухин ЮВ, Кромм ДС. Врачеватели древности: экскурс в историю. 1988, М.: ЭКСПО, 202 с.
53. Матинян ЛА, Нагапетян ХО, Андреасян АС, Киприян ТК, Хачатрян ТС. Об усилении некоторых целебных воздействий. 2007. Ж. Вестник МАНЭБ,12, 4, 157 – 159.
54. Никитин ВН, Бабенко НА. Тиреоидные гормоны и липидный обмен. 1989. Ж. Физиологический журнал, 35, 3: 91 – 98.
55. Пальмина НП, Мальцева ЕД, Курнакова НВ, Бурлакова ЕБ. Влияние альфа-токоферола в широком спектре концентраций на активность протеинкиназы С. Связь с пролиферацией и опухолевым ростом. 1994. Ж. Биохимия, 2, 59: 193 – 200.
56. Поляк ЭА. О реальности влияния гелиогеофизических и химических факторов на структурные особенности жидкой воды. 1994. Ж. Биофизика, 4, 36, 565 – 568.
57. Суплотова АА, Губина ВВ, Карнаухова ЮБ. Скрининг врождённого гипотиреоза как дополнительный метод изучения йоддефицитных заболеваний. Ж. Проблемы эндокринологии.1998, 44, 1: 15 – 19.
58. Ткачук ВА. Введение в молекулярную эндокринологию. 1983. М. МГУ: 9 – 33.
59. Ткачук ВА. Молекулярные механизмы нейроэндокринной регуляции. Ж. Соросовский образовательный журнал, 1998. 6: 5 – 10.
60. Топузян ВО. Синтез физиологически активных соединений на основе α, β-дегидроаминокислот и пептидов. 2007, Химический журнал Армении, 4, 60: 731 – 748.
61. Торчинский А.А, Жерновков В.Е. Модификация структурного состояния глубоко лежащих слоев липидов мембран эндоплазматического ретикулума in vitro и in vivo ультранизкими концентрациями тиролиберина. 2001. I-я Ежегодная молодёжная конференция ИБХФ РАН – вузы. – Биохимическая физика. 1 – 2 марта 2001 г., М: 12 – 13.
62. Туракулов Я.Х, Ташходжаева ТП. Внутритиреоидное дейодирование тироксина: влияние ТТГ и денервации щитовидной железы. Ж. Проблемы эндокринологии.1986. 32, 5: 72 – 76.
63. Хачатрян Т.С. Изменение концентрации тиреотропного гормона гипофиза и тиреоидных гормонов в крови у шестимесячных крыс при гипотиреозе. 2013. Ж. Биолог. Журн. Армении, 1, 65: 89 – 92.
64. Хачатрян Т.С. Особенности изменения концентрации тиреотропного гормона гипофиза и тиреоидных гормонов в крови у двухмесячных крыс при субклиническом гипотиреозе до и после действия холинового эфира N-бензоил-О-метил-α, β-дегидротирозина. 2012. Ж. Исследования в области естественных наук, Октябрь, URL: http://science.snauka.ru/2012/10/1983.
65. Широкова В.И. Йодная недостаточность: диагностика и коррекция. Ж. Педиатрия. 2005, 6: 68 – 72
66. Эпштейн ОИ. Сверхмалые дозы: история одного исследования. 2008. М.: РАМН: 15.

Все статьи автора «Хачатрян Тигран Сергеевич»